Biotecnologie Farmaceutiche

Alzheimer una malattia ereditaria: Mutazione recessiva sul gene APP

Come già descritto nell’articolo “Alzheimer: Una malattia oscura” , l’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa causata dall’accumulo del peptide Aβ 1-40 e Aβ 1-42, a sua volta originati dalla proteina APP (Amyloid precursor protein). Questo peptide è in grado di organizzarsi in fibre/fibrille formando delle strutture chiamate amiloidi responsabili della neuro degenerazione (morte cellulare).

Recentemente un lavoro dell’Istituto Mario Negri di Milano ha evidenziato l’esistenza di una mutazione ereditaria (un cambiamento) sul gene della proteina APP, precisamente l’amminoacido alanina in posizione 673 viene sostituito con una valina. Questa mutazione sul gene APP genera a sua volta un peptide Aβ 1-40 mutato con caratteristiche molto differenti rispetto al peptide wild-type ( wild-type = naturale). Questa mutazione è stata ritrovata in un paziente ammalato in età giovanile, omozigote per questa mutazione (cioè presenta una doppia coppia di questo gene mutato). I genitori eterozigoti per il gene APP mutato (possiedono un gene malato e un gene sano), non hanno mostrato tracce di Alzheimer. Il paziente con questa mutazione ha mostrato deficit cognitivi all’età dei 36 anni e dopo circa 8 anni ha perso completamente la sua autonomia. Questa mutazione è stata ricercata in altri 100 malati di Azheimer e 200 persone sane, ma la ricerca non ha dato risultati.

Il peptide mutato in studi di aggregazione in vitro, mostra una maggiore velocità nel formare fibrille e amiloidi rispetto al peptide wild-type (wild-type = naturale), questo probabilmente è la causa della manifestazione della malattia in età giovanile nel paziente. Ripetendo gli sudi di aggregazione con una miscela di peptide mutato e wild-type non si riscontrano differenze significative rispetto ad un controllo. Questo spiega perchè gli eterozigoti per questa mutazione (i genitori del paziente che possiedono contemporaneamente il peptide sano e malato) non contraggono la malattia.

fibrille-aggregazione4

Per verificare ulteriormente queste prove in vitro, sono state modificate geneticamente alcune linee cellulari in modo da fare esprimere il gene APP mutato. Effettivamente le cellule modificate che esprimono APP mutato mostrano una maggiore quantità dei peptidi amilogenici Aβ 1-40 e 1-42 rispetto ad un controllo non modificato geneticamente.

Di Fede et al, A Recessive Mutation in the APP Gene with Dominant-Negative Effect on Amyloidogenesis, Science, Vol 323,  13 MARCH 2009

Riccardo Beretta

About Riccardo Beretta

Laureato presso l’università di Milano Bicocca in biotecnologie industriali nell’ottobre del 2007. Fino al 2013 ricercatore in azienda biotech nel campo della proteomica differenziale con spettrometria di massa, nei settori alimentare, veterinario e farmaceutico. Attualmentre responsabile della R&D in un'azienda biotech altamente innvovativa, nel settore della produzione di biogas e recupero-nutrienti. Scarica il Curriculum

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